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【トピックス】がんへの攻撃力高めた「CAR-T細胞療法」

最先端がん治療紹介の編集方針について

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公開日:2018年1月31日

外科療法、化学療法、放射線療法に続くがん治療の第4の柱として期待されている免疫療法の1つ、「キメラ抗原受容体T(CAR-T;カーティー)細胞療法」の本格的な臨床実用化に向け、国内、海外での動きが活発になっています。

がん攻撃のプログラムが埋め込まれたT細胞

T細胞は血液中を流れる白血球の中のリンパ球の一種で、わたしたちの体を細菌やウイルスなどの異物から守る免疫機構の大切な役割を担っています。T細胞の表面にはT細胞受容体があり、これがセンサーとなって体の外から入って来た異物を認識します。

異物を発見したT細胞は、異物から体を守るために、たとえばT細胞自らが増殖して感染現場に急行したり、マクロファージ、好中球などの免疫細胞に指令を出して、現場に駆け付けさせたりします。細菌やウイルス、がん細胞を攻撃するのがキラーT細胞です。

しかしながら、がん細胞は細菌やウイルスと違って体内に生じる異物であり、T細胞が異物として認識しにくく、また、がん細胞の腫瘍抗原に長期間さらされていると、センサー機能が弱まったりします。その弱点を克服したのがCAR-T細胞です。

CAR-T細胞療法は、患者さんから採取したT細胞を培養し、T細胞受容体のセンサーとは別のしくみでがん細胞を認識するように、遺伝子操作によってキメラ抗原受容体を加えてから、患者さんに戻す新たな治療法です。がんを攻撃するようにプログラムした新しい機能が埋め込まれたCAR-T細胞はがん細胞を素早く見つけるだけでなく、T細胞を活性化させてがん細胞を攻撃する機能も併せ持っています。

CAR-T細胞療法の概要(大阪大学リリースより)

リンパ性白血病の難治患者の約8割で効果

米国食品医薬品局(FDA)は2017年8月、難治性または2回以上の再発を認めるB細胞性急性リンパ芽球性白血病の患者(25歳以下)を対象とする、初のCAR-T細胞療法の治療薬tisagenlecleucel(商品名:キムリア、ノバルティス)を承認しました。

急性リンパ芽球性白血病は15歳未満の小児がんの約25%を占め、米国では最も一般的な小児がんとして知られています。小児・若年成人のB細胞性急性リンパ芽球性白血病の治療成績は向上しているものの、難治性や再発の患者さんに対する有効な治療選択肢は限られています。

日本の医療機関も参加した国際多施設共同臨床試験(通称ELIANA試験)で、tisagenlecleucelは他の治療法が無効か骨髄移植できない患者に対し83%の確率で効果を示したという結果が報告されています。

同社はさらに、同年10月に、自家幹細胞移植の適応とならない再発・難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の成人患者を対象にtisagenlecleucelの追加承認を申請しました。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は非ホジキンリンパ腫の中でも最もよく見られるタイプです。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の患者さんの半数強は初期治療後に完全寛解し、その状態を維持するものの、約3分の1は初期治療後に再発するといわれています。申請は国際多施設共同臨床試験(通称JULIET試験)の結果を踏まえて行われました。

がん細胞に特異的な細胞表面抗原を狙い撃ちするCAR-T細胞療法は、リンパ性白血病ではCD19という蛋白質を標的としました。CD19はがんになったB細胞だけでなく正常なB細胞にも存在するためCAR-T細胞の攻撃を受けてしまいます。ELIANA試験では、一般的な副作用として呼吸困難、発熱、悪寒や悪寒による震えなどが報告されています。

腫瘍細胞だけを標的にしたCAR-T細胞療法

一方、大阪大学の研究グループは同じ血液がんの多発性骨髄腫に対するCAR-T細胞療法の可能性を検討しました。

多発性骨髄腫は、抗体を産生する形質細胞が腫瘍化した血液がんで、国内の患者数は約18,000人といわれています。近年、多発性骨髄腫の治療法は進歩していますが、治癒は極めて困難であり、新たな治療薬の開発が望まれています。

研究グループは、多発性骨髄腫細胞にだけ発現している細胞表面抗原を見つけるために、モノクローナル抗体を多種類作製し抗原を絞り込みました。その結果、多発性骨髄腫細胞に結合し、正常血液細胞には結合しない抗体MMG49を見つけました。

また、多発性骨髄腫細胞でMMG49が結合している蛋白質がインテグリンβ7であることも突き止めました。インテグリンβ7は正常な血液細胞にも発現していましたが、MMG49は正常血液細胞には結合しませんでした。

次に研究グループは、マウスに骨髄腫細胞を移植し、その後MMG49由来CAR-T細胞か比較対照のT細胞を注入し、がん細胞の変化を調べました。その結果、MMG49由来CAR-T細胞は正常細胞には影響を与えずに、多発性骨髄腫細胞だけを特異的に排除することが示されたといいます。

研究グループは「今後、CAR-T細胞療法は血液がんだけでなく、さまざまながん種に対する新たな治療標的の探索に役立つのでは」と期待しています。